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L’ancienne formule : vraiment instable ?

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kihors ligne
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 (p522811)
Posté le: 19. Jan 2020, 08:24
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Sait-on quand exactement en 2012, l'ansm aurait demandé à Merck de modifier sa formule pour respecter les nouvelles spécifications ?

Parce que d'après ce document, une demande de brevet (acide citrique + mannitol OU lactose) serait arrivée au bureau européen le 20.08.2012 et au bureau international le 21.09.2013.
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Nicole2hors ligne
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MessageL’ancienne formule : vraiment instable ?[/url].

 (p522817)
Posté le: 19. Jan 2020, 11:04
Répondre en citant

bonjour
j'ai repris la lecture de ce sujet,j'ai 3 remarques:
-j'ai compris que" l'assemblage" du Levothyrox se fait à Darmstadt!Dans un reportage on voyait des bidons,et la chaine de fabrication des comprimés partait de là...Mais d'où venaient les bidons?
-on n'a jamais eu de précision sur la "demande" de l'ANSM pour que Merck modifie sa formule,personne n'a vu le document dans les associations et maintenant on nous oppose le "secret des affaires",bien commode...
-j'ai remarqué que le Levothyrox NF a des dates de péremption plus courtes que l'ancien,mes vieilles boîtes avaient une date plus éloignée que les nouvelles et pourtant j'avais acheté les vieilles longtemps avant.
Pour moi tout ça c'est "blablabla" et compagnie.La vérité n'est connue que de Merck et l'ANSM,c'est d'ailleurs ce que m'avait dit la pharmacovigilance"Nous ne pouvons pas répondre à ces questions,demandez à l'ANSM et à Merck"...
bon dimanche
Nicole 2
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kihors ligne
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 (p522891)
Posté le: 20. Jan 2020, 11:01
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Bonjour,

Hier j'ai partagé une demande de brevet émanant de Merck et revendiquant une meilleure stabilité de sa formule avec acide citrique. Il en existe une autre, a priori identique, en version exploitable et de date ultérieure.

Sauf erreur, le tableau 1 pages 9-10 montre en effet une amélioration significative de la stabilité NF (exemple 2) versus AF (exemple de comparaison 1) après 14 jours de conservation dans des conditions extrêmes (flacon ouvert, 60°C).

Par contre, le tableau 2 page 10, qui compare la stabilité jusqu'à 26 semaines dans des conditions moins extrêmes de conservation (flacon fermé, 40°C), ne montre pas de différence très significative. L'AF semble satisfaire aux nouvelles spécifications.

Mieux, voire pire, dans le tableau 2, l'AF n'est même pas comparée à la NF (exemple 2) mais à la NF avec BHT (exemple 4).

L'ancienne formule (exemple de comparaison 1) y affiche même de meilleurs résultats que sa version au mannitol (exemple de comparaison 2). Le lactose serait-il donc préférable au mannitol ?

J'ai compilé les résultats du tableau 2 dans le tableau ci-joint, je vous laisse juges.

Pardon pour l'éventuelle perte de temps occasionnée, je cherche juste à accéder aux informations qu'on refuse de nous donner.


Dernière édition par ki le 20. Jan 2020, 12:57; édité 3 fois
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Nicole2hors ligne
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MessageL’ancienne formule : vraiment instable ?

 (p522893)
Posté le: 20. Jan 2020, 11:19
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bonjour KI,moi je te remercie de chercher!J'aime bien savoir moi aussi...
Là je suis un peu fatiguée je ne peux pas trop suivre mais j'avais lu une info importante et je te la donne:l'ancienne formule avait été expertisée par la FDA(USA) qui l'avait déclarée totalement conforme alors que leurs exigences étaient plus grandes que celles de la France.
Je retrouve l'article:
https://blogs.mediapart.fr/clegueva.....oui-aux-usa-non-en-franceLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre
je ne sais pas si le lien passera sur le message,c'était un article de médiapart
"LEVOTHYROX - l'ancienne formule était elle stable ? OUI aux USA, NON en France. "
ça peut permettre de chercher d'autres infos...
bonne journée
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kihors ligne
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 (p522894)
Posté le: 20. Jan 2020, 11:28
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Oui Nicole, cet article de Me Leguevaques était très intéressant, je le rappelais déjà plus haut.

Bonne journée et merci de tes encouragements
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 (p522898)
Posté le: 20. Jan 2020, 13:00
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Oops la dernière colonne exprime bien sûr des pourcentages, j'ai corrigé le tableau (et ajouté les liens)
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Beatehors ligne
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 (p522939)
Posté le: 21. Jan 2020, 14:05
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ki a écrit:
Sait-on quand exactement en 2012, l'ansm aurait demandé à Merck de modifier sa formule pour respecter les nouvelles spécifications ?


Bonjour Ki,

Oui : le courrier recommandé du Pr Lechat à Merck date du 21 février 2012.

https://lesjours.fr/obsessions/les-.....tes/ep13-levothyrox-ansm/Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Mais la question à dû être évoquée bien plus tôt, puisque Merck a commencé à travailler sur un changement de formule dès 2011. Reste à savoir qui a vraiment demandé à qui ? Mais on ne le saura sans doute jamais...

Beate
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 (p523008)
Posté le: 22. Jan 2020, 09:22
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A la lecture de la demande de brevet « acide citrique et BHT », je devrais donc me réjouir que mon comprimé puisse désormais séjourner pendant plusieurs jours au four à 60°.

Je devrais aussi me réjouir qu’il puisse être fabriqué à l’avenir dans un pays chaud, très chaud.

Ingrate, j’aurais préféré des dosages intermédiaires de l’ancienne formule pour plus de stabilité et une production rapatriée en France pour plus de sécurité.

Bonne journée




à Mme le Pr . Agnès BUZYN

Ministre des Solidarités et de la Santé

14 avenue DUQUESNE – 75350 Paris
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 (p523394)
Posté le: 28. Jan 2020, 10:43
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Beate a écrit:
le courrier recommandé du Pr Lechat à Merck date du 21 février 2012.


A la lecture de ce courrier, il apparaît que l'Afssaps n'a pas demandé de changer la formule mais de déposer les demandes de "modifications nécessaires" au respect des nouvelles spécifications. "Nécessaires".

Était-il nécessaire de changer la formule alors que l'ancienne affichait déjà des spécifications resserrées à +/- 5% autour de 105 ug ; c'est à dire un surdosage autorisé de 5% et un intervalle conséquent de [100-110%].

Le surdosage autorisé n'étant plus que de 1%, l'intervalle devient par conséquent [95-105%] sans qu'il soit nécessaire de changer les excipients.
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 (p523749)
Posté le: 01. Fév 2020, 08:57
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Il semble que le test que j'évoquais dans mon post précédent (ouvert, 60°, 14 jours) et qui permet à Merck de revendiquer dans son brevet une amélioration soit un stress test. Il est décrit page 5 de ces lignes directrices européennes.
Citation:
Examining degradation products under stress conditions is useful in establishing degradation pathways and developing and validating suitable analytical procedures. However, it may not be necessary to examine specifically for certain degradation products if it has been demonstrated that they are not formed under accelerated or long term storage conditions.


Ainsi, tout comme l'ansm demandait de procéder aux seules modifications "nécessaires", la réglementation prévoit seulement de procéder à ce stress test si nécessaire.

Dans son rapport public d'évaluation des variations publié en 2019, Merck évoque la réaction de Maillard pour justifier le retrait du lactose. Une telle réaction se produit-elle dans les conditions maximales de conservation à 30° (voire accélérées à 40°) comme explicité dans les lignes directrices ci-dessus ? Le tableau 2 de la demande de brevet permet d'en douter car l'AF y affiche des résultats de stabilité très satisfaisants à 40°. (cf. post précédent).
Citation:
Comparability tests of the drug substance and potential excipients were performed using an accelerated stressing program with binary mixtures. Lactose monohydrate was no more considered in pharmaceutical development because of impurity formation (maillard reaction product). Instead, mannitol is used as a filler. The choice of the newly introduced excipients mannitol and citric acid anhydrous has been justified satisfactorily. The pH modifier citric acid is observed to form a condensation product with the drug substance to some extent but the reaction product is controlled by the release and shelf-life specifications of the drug product.


Outre le fait que Merck évoque aussi la formation d'un résidu de condensation avec l'acide citrique, sauf erreur la réaction de Maillard n'avait été évoquée ni dans la demande de modification générique ni dans la demande de brevet où l'excipient pouvait être indifféremment le lactose ou le mannitol (cf. post précédent).

Bon weekend
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Nicole2hors ligne
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MessageL’ancienne formule : vraiment instable ?

 (p523757)
Posté le: 01. Fév 2020, 11:11
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je pense que tous les tests nécessaires avaient été faits "in vivo" par l'utilisation de ce médicament pendant 30 ans par des gens qui en étaient totalement satisfaits...
Il faut entendre les regrets de patients très âgés qui le prenaient depuis longtemps et depuis les changements n'ont pas retrouvé leur santé!
bon WE
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 (p523802)
Posté le: 02. Fév 2020, 11:16
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Ktrin', dilette
Répondre en citant

Comme nous l'avions remarqué page 5, la note de synthèse publiée par l'ansm ne compare pas la teneur en lévothyroxine de l'ancienne formule avec la nouvelle formule (à 10, 8 et 6 mois).
Impossible alors de vérifier l'amélioration de la stabilité vantée par Merck.

L'analyse ne vérifie pas non plus la présence d'impuretés dans l'ancienne formule.
Impossible alors de constater la dégradation du lactose incriminée désormais par Merck (réaction de Maillard).

On devrait poser la question à la directrice des contrôles, Françoise Duperray
même si on partage déjà le sentiment de son homonyme, Annie Duperey :

"Que la trahison à ce point-là vienne de nos autorités de santé, je ne m'en remets pas"
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 (p524760)
Posté le: 14. Fév 2020, 09:02
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Bonjour,

Cette étude de stabilité de la lévothyroxine (LTSS) a été publiée début janvier.
https://www.mdpi.com/1999-4923/12/1/58/htmLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Conclusions:
Synthetically, it can be said that LTSS is incompatible with lactose, mannitol and sorbitol, as suggested by both spectroscopic and thermal results, and should be avoided in the development of new generic formulations.

Citation:
Synthétiquement, on peut dire que la lévothyroxine (LTSS) est incompatible avec le lactose, le mannitol et le sorbitol, comme le suggèrent les résultats spectroscopiques et thermiques, et devraient être évités dans le développement de nouvelles formulations génériques.


Reste à savoir ce que ça implique...


Dernière édition par ki le 14. Fév 2020, 14:42; édité 1 fois
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bobettehors ligne
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 (p524769)
Posté le: 14. Fév 2020, 11:56
Répondre en citant

...mais elle était aussi considérée comme incompatible avec l'acide citrique, de mémoire ? et il y a du mannitol dans le LNF...

Citation:
LEVOTHYROXINE SODIQUE 50 µg cp (LEVOTHYROX)
Mise à jour : 13 Janvier 2020
[...]Excipients (communs) : mannitol, amidon de maïs, gélatine, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, acide citrique anhydre.

https://www.vidal.fr/Medicament/levothyrox-10084-composition.htmLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Comme tu dis, reste à savoir ce que tout cela implique...et la chimie etc est un art complexe.

Lien vers la liste des diverses spécialités à base de lévothyroxine, pour en vérifier la composition : https://eurekasante.vidal.fr/medica.....evothyroxine-sodique.htmlLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre


Dernière édition par bobette le 14. Fév 2020, 18:04; édité 1 fois
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 (p524774)
Posté le: 14. Fév 2020, 14:33
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : dilette
Répondre en citant

Ce qui m'intrigue beaucoup,c'est que l'étude en question semble distinguer la nouvelle formule du Lévothyrox (2017) d'une nouvelle formule de l'Euthyrox (2019) :

D. Concordet et al. reported, in March 2017, a new formulation of Levothyrox® was licensed in France, as requested by the French authorities, aiming towards improving the stability issues of the old formulation; even if the bioequivalency of the two formulations was confirmed, adverse drug reactions were reported for several thousands of patients after administrations of the new formulation [8].
In 2019, Lipp and Hostalek [6] developed a new formulation of levothyroxine which is more stable, with a shelf life of three years, independent of geographic climate zones.


Citation:
D. Concordet et al. ont rapporté, en mars 2017, qu'une nouvelle formulation du Levothyrox® avait été autorisée en France, à la demande des autorités françaises, pour améliorer les problèmes de stabilité de l'ancienne formulation; même si la bioéquivalence des deux formulations a été confirmée, des effets indésirables du médicament ont été rapportés pour plusieurs milliers de patients après l'administration de la nouvelle formulation [8].
En 2019, Lipp et Hostalek [6] ont développé une nouvelle formulation de lévothyroxine qui est plus stable, avec une durée de conservation de trois ans, indépendamment des zones climatiques géographiques


https://www.tandfonline.com/doi/ful.....080/03007995.2018.1545635Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre
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