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Le Monde : Levothyrox, une étude donne raison aux patients

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kihors ligne
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MessageLevothyrox : pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation

 
Posté le: 22. Aoû 2019, 07:17
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Framboisine1, lin, martinette21
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https://www.lemonde.fr/societe/arti.....formule_5501491_3224.htmlLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Pour les non abonnés au Monde, je mets le PDF en pièce jointe (y suis-je autorisée ?)
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 (p512357)
Posté le: 22. Aoû 2019, 09:58
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Framboisine1, ki, martinette21
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Super, merci Ki !

Et Pierre Toutain m‘a fait parvenir un article sur les difficultés des tests de bioéquivalence qu’il a déjà rédigé en 2014, assez facile à comprendre :

https://www.edimark.fr/lettre-pharm.....lyse-essai-bioequivalenceLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre
https://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/21697.pdfLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

C’est en open access, mais pas facile à trouver quand on ne sait pas où chercher ! C’est ce genre d’article qu’il nous aurait fallu dès le début de la crise en 2017, en fait, pour mieux comprendre dès le départ ...

L‘article du Monde commence à faire du bruit... et les démentis et tribunes „nocebo“ ne vont sans doute pas tarder...

Beate
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 (p512432)
Posté le: 23. Aoû 2019, 11:24
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : lin, dilette, martinette21
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Plusieurs nouveaux articles :

Science et Vie : https://www.science-et-vie.com/corps-et-sante/levothyrox-nouveau-chapitre-dans-une-etrange-affaire-50914

JIM : https://www.jim.fr/e-docs/levothyro.....4/document_actu_pro.phtmlLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

L’association UPGCS (union pour la prévention et la gestion des crises sanitaires) a traduit et commenté l’article du Clinical Pharmacokinetics :
https://www.upgcs.org/2019/08/21/levothyrox-la-crise-sanitaire-qui-changera-les-normes-de-délivrance-d-amm-en-france-et-en-europe-à-long-terme/

(recopier la totalité de l’adresse et la coller dans votre navigateur)
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kihors ligne
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 (p512433)
Posté le: 23. Aoû 2019, 11:44
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Merci Beate.
Même JIM semble infléchir sa position sur la bioéquivalence. J'espère qu'on débattra aussi de la prétendue "meilleure stabilité".
Bon week-end ☀️
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 (p512482)
Posté le: 23. Aoû 2019, 23:17
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Marie-Claire :
https://www.marieclaire.fr/levothyrox-evaluation-nouvelle-formule-bioequivalence,1322112.asp

Futura Sciences : https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-levothyrox-polemique-autour-bioequivalence-nouvelle-formule-68963/
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 (p512628)
Posté le: 26. Aoû 2019, 17:02
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : ki
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Le Parisien :
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MessageLevothyrox : Le Pr Léchât n’est pas d’accord ...

 (p512694)
Posté le: 27. Aoû 2019, 11:43
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : martinette21
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Le Pr Léchât (celui qui est à l’origine de la demande de changement de formule) n’est pas d’accord avec le récent article de Concordet, Toutain et.al. dans le Clinical Pharmacokinetics :

https://doi.org/10.1007/s40262-019-00814-9Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

(article payant), j’essaie de l’obtenir

La réponse de MM. Concordet, Toutain et al. :

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00815-8Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

(tout cela est en anglais, pas le temps de traduire tout de suite, si jamais il y a des âmes charitables - et disponibles - ici ?)

La fin de leur texte est excellente, avec leur hypothèse « ironique » qui retourne totalement l’argument de Merck et des autorités (des trop grandes variations de la teneur en principe actif de l’ancienne formule, entre 90 et 110%) contre eux, en arguant que, dans ce cas, pour que le test soit valable, ils auraient alors dû utiliser un échantillon beaucoup plus large de comprimés AF (avec notamment des boites arrivant en fin de validité), et non un lot uniforme...

C’est excellent, du coup l’argumentation de Merck et des autorités « l’ancienne formule n’était pas stable » se retourne contre eux et rend leur étude de bioéquivalence totalement caduque... Wink

Le feuilleton continue...
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 (p512714)
Posté le: 27. Aoû 2019, 13:56
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : lin, Beate
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Un peu trop technique pour moi mais voici :

Réponse des auteurs à Lechat et al .: « Lévothyrox® ancienne et nouvelle formule : Sont-ils switchables pour des millions de patients? »

clap Didier Concordet 1 · Peggy Gandia 1 · Jean-Louis Montastruc 2 · Alain Bousquet-Mélou 1 · Peter Lees 3 · Aude A. Ferran 1 · Pierre-Louis Toutain clap


Nous sommes heureux de répondre à la lettre de Lechat et al. [ 1 ] comme suit. Tout d'abord, comme précisé dans notre réponse à la lettre de Castello-Bridoux et al. [ 2 ], nous venons pointer encore une fois que la conclusion de notre article [ 3 ] a clairement distingué les deux explications possibles pour un défaut de switchabilité entre le nouveau et l'ancien Levothyrox. Pour être clair, ce sont: (1) une interaction sujet-formulation et (2) une grande variabilité intra-sujet. De plus, nous soulignons à nouveau les conséquences différentes quant à la gestion de ces deux explications, avec d’une part la nécessité de reconsidérer le développement de la nouvelle formulation dans le cas de la forte variabilité intra-sujet, alors que, d’autre part, une interaction pourrait être gérée par le prescripteur supervisant tous les patients pendant la transition de l'ancienne à la nouvelle formulation. Dans leur lettre à l'éditeur, Lechat et al. [ 1 ] suggèrent, d’après leurs simulations, que l’interaction sujet-formulation est très peu probable. Ceci est implicitement en faveur d’une grande variabilité intra-sujet et donc de la reconsidération du développement de la nouvelle formulation, pour laquelle un résidu ayant un coefficient de variation de 23,7% a été rapporté [ 4 ]. Cependant, nous recommandons une plus grande prudence pour deux raisons. Tout d'abord, il est tout simplement impossible de déterminer l'origine d'une grande variabilité résiduelle (comme rapporté dans cette étude moyenne de bioéquivalence, menée avec un croisement classique 2 × 2) parce que, dans l'analyse d'une étude croisée standard à deux périodes, toute interaction sujet-formulation est incluse dans les carrés moyens résiduels de l'analyse de la variance. En second lieu, lorsque des simulations sont réalisées pour explorer l'influence d'une possible interaction sujet-formulation, il est généralement approprié pour un sous-groupe de patients limité (par exemple, 20%) [ 5 ] et non pour tous les sujets inscrits à l'essai. Il est donc souhaitable d'explorer des scénarios correspondant à des sous-groupes de tailles différentes afin d'exclure définitivement la possibilité d’un facteur sujet-formulation pour la nouvelle formule du Lévothyrox.

Plus important encore, et d’autant plus stimulant que ça défie le point de vue réglementaire, Lechat et al. [ 1 ] proposent une nouvelle hypothèse pour expliquer ce qui a pu se produire en France lors du passage de l'ancienne à la nouvelle formule, un switch qui a été imposé à presque 3 millions de patients. Ils ont déclaré: « La limite supérieure de la teneur en lévothyroxine à libération des comprimés de l'ancien Levothyrox était de 110%, supérieure à la limite standard de 105% utilisé pour d'autres formulations pharmaceutiques. Ce qui était autorisé, à cette époque, dans le monde entier par rapport à la dégradation progressive de la lévothyroxine au fil du temps en raison de l'oxydation spontanée ». Si nous comprenons pleinement cette déclaration (en l'exprimant plus techniquement), Lechat et al. ont émis l'hypothèse que, du point de vue de la bioéquivalence, l'ancienne formulation ne peut pas être considérée dans un essai réglementaire comme un effet « fixe », mais plutôt comme un effet « aléatoire ». C’est parce qu’en réalité, les patients pourraient avoir été exposés au hasard, au moment du passage, à une ancienne formulation, pour laquelle la biodisponibilité relative varie de 90 à 110% de la valeur nominale, en fonction de la date de fabrication et du taux de dégradation de l'ancienne formulation. Si cette hypothèse est admise, une étude de bioéquivalence valide n’aurait pas comparé la nouvelle formule avec une formule récente ayant une composition nominale parfaite (comme suggéré par les résultats de l’essai de Merck avec un ratio proche de l'unité), mais l’aurait plutôt comparée à un échantillon aléatoire de Levothyrox déjà commercialisé en France avant le switch. Paradoxalement, cette hypothèse suppose simplement l'existence, pour la population cible comptant 3 millions de patients, d'une inévitable interaction sujet-formulation pour les deux sous-groupes sous traitement au moment du switch, soit avec un surdosage ou un sousdosage de l’ancienne formule. Cela justifie que nous encouragions Lechat et al. à procéder maintenant à des simulations pour tester leur propre hypothèse.
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 (p512723)
Posté le: 27. Aoû 2019, 15:59
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Dans l'attente du commentaire publié par Lechat et al., si je comprends bien : ces derniers prétendent que les écarts de bioéquivalence entre les deux formules sont justement dus à la meilleure stabilité dans le temps de la NF.
Or, d'après nos chers chercheurs, ça ne tient pas debout puisque la NF a été comparée à une AF récente qui ne présentait aucun problème de stabilité.
On y vient enfin ! Allez savoir si une vieille boîte AF aurait vraiment présenté un quelconque problème de teneur en lévothyroxine... (surtout qu'on la renouvelait chaque mois et qu'il n'y a pas de gros stocks comme en témoignent toutes les pénuries).
Ça devient très contradictoire et very stimulating indeed !
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 (p513289)
Posté le: 02. Sep 2019, 09:47
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Framboisine1, lin, martinette21, Valériane, ki et 0 autres utilisateurs
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Bonjour,

Catherine Hill, biostatisticienne et épidémiologiste a l‘institut Gustave Roussy, vient de nous envoyer son analyse de la controverse autour de l‘étude de bioequivalence de Merck, très intéressante.

Il y a également un article sur le site de l’union pour la prévention et gestion des crises sanitaires, UPGCS : https://www.upgcs.org/2019/09/01/bio%C3%A9quivalence-des-deux-formules-de-levothyrox-r%C3%A9ponse-de-catherine-hill-aux-d%C3%A9saccords-%C3%A9mis-par-certains-sur-l-%C3%A9tude-de-didier-concordet-et-pierre-louis-toutain/

Beate

PS : toujours aucune nouvelle du Pr Lechat...
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 (p513664)
Posté le: 07. Sep 2019, 18:24
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : lin
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Une information UPGCS ou plutôt LA question que nous sommes nombreuses ici à nous poser chaque jour :
Citation:
Pourquoi après l'arrêt du traitement Levothyrox NF, les symptômes lourds ressentis ne disparaissent-ils pas ?

Nous devions donc creuser une autre piste : celle d'un déséquilibre thyroïdien majeur non re-stabilisé après le passage aux alternatives telles que Tcaps, Lthyroxin ou Thyrofix et même Euthyrox.

Savez-vous Beate si nous aurons enfin des éléments de réponse ?

J'avoue que cette "piste" ne me satisfait guère parce que très éloignée de mon propre ressenti : je ne me suis jamais sentie déséquilibrée mais plutôt sévèrement déshydratée.
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 (p513688)
Posté le: 08. Sep 2019, 09:34
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : ki, dilette
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Bonjour ki,

Il y a en fait plusieurs tableaux très différents (et les recherches actuelles sur la (non-) bioéquivalence etc n’expliquent pas tout) :

- les patients déséquilibrés par le switch, dont le métabolisme a été totalement déréglé par le changement de formule (certains se sont retrouvés surdosés, d’autres sous-dosés) et dont certains n’ont toujours pas retrouvé l’equilibre et le bien-être d’avant (mais d’autres ont pu aller mieux assez rapidement, soit en ajustant le dosage du Levothyrox NF, soit en changeant de spécialité)

- les patients qui ont à la fois des symptômes d’hyperthyroïdie et d’hypothyroidie, souvent SANS que cela ne se reflète dans leurs analyses

- les patients qui ont des symptômes « atypiques », pas vraiment connus pour être liés à la thyroïde (eux aussi souvent sans déséquilibré détectable par les analyses)

Et on n’a toujours pas de véritable explication pour ces deux derniers groupes ... ni pour le grand mystère de ceux qui ont été mieux en 4-5 jours après avoir abandonné la NF (c’est cette rapidité de l’apparition et de la disparition des symptômes lors d’un switch, non explicable par le déséquilibre hormonal, qui a donné naissance aux théories d’impuretes, voire de « poison »).

Et puis il y a aussi ceux qui supportent bien, et parfois MIEUX, la nouvelle formule ...

Les questions soulevées par l’UPGCS sont intéressantes, et en fait pas du tout nouvelles... notre forum a 19 ans, et même si ce sujet est venu sous les feux de l’actualité avec la crise du Levothyrox, il y a depuis toujours des patients qu’on n’arrive PAS à équilibrer, qui ne vont jamais bien, malgré des taux bien dans la norme...

Cela soulève notamment la question de la fiabilité des « marqueurs », la TSH ne suffit pas (en tout cas, pas dans tous les cas), la T4 etT3 pas toujours non plus...

Les nouvelles recommandations de la HAS soulignent maintenant (et pour y avoir participé, nous en sommes très fiers !) qu’il faut avant tout tenir compte du ressenti du patient, c’est un premier pas.

Mais il faut chercher plus loin.

Reste que certaines des pistes évoquées par les travaux et conférences et conseillers scientifiques de l’union sont très controversées, p.ex. celle de la « fatigue surrénale » (voir p.ex. l’article sur le forum, même s’il date déjà un peu : Lien à l'intérieur du forum"FATIGUE" DES SURRENALES: Mise en garde médicale)

Je t’avoue que pour avoir assisté à une conférence avec le Dr Cosserat, généraliste, l’un des conseillers de lUPGCS, je ne l’ai pas trouvé très convaincant (certains de ses dires ont dû être repris et corrigés par d’autres médecins présents dans la salle) - donc je reste un peu dubitative concernant ses conseils d’analyses TRÈS vastes, c’est peut-être utile pour certains, mais pas systématiquement pour TOUS ...

Reste que devant la souffrance des patients qui vont mal, c’est normal, et nécessaire, de chercher, et de chercher « tous azimuts » ... il faut juste faire attention à ne pas faire n’importe quoi (comme ceux qui ramènent « tout » à leur médicament et à sa formulation, qui changent de spécialité au moindre symptome), à ne pas croire n’importe qui (car il y a aussi toute sorte de théories peu sérieuses et même des charlatans qui « surfent » sur la crise et profitent du désarroi des patients)...

Je ne connais pas les thérapeutes de la conférence payante dont parle cette publication.

Ce n’est pas toujours facile d’aider au mieux, et de façon utile, les patients (et je t’avoue que pour nous en tant qu’association qui, depuis toujours, essaie d’informer et de conseiller les patients le plus sérieusement et complètement possible, sur la base de la « evidence-based medecine », ouverte à tout et notamment à l’innovation, mais sans vouloir partir « dans tous les sens », ces deux années ont été les plus difficiles de nos 19 ans d’existence, et ont failli nous détruire, par épuisement, danger qui n’est dailleurs pas encore totalement écarté) !

Je discute régulièrement avec les responsables de l’UPGCS, et j’assisterai à leur AG et conférence la semaine prochaine, il me semble important d’échanger le plus possible sur ces sujets.

Beate
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 (p513700)
Posté le: 08. Sep 2019, 12:05
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Bonjour et merci de votre réponse Beate,

Au premier rang de ceux qui ont pu dire ou faire "n'importe quoi", il faut quand même citer les autorités de santé.

S'il est "normal, et nécessaire, de chercher, et de chercher « tous azimuts »", c'est leur responsabilité. Or, dans les faits, c'est au patient et à ses frais de se débrouiller. Face à mes "symptômes atypiques", mon médecin a jugé nécessaire d'écarter pêle-mêle une tumeur cérébrale, une SEP, une sténose canalaire, une polyarthrite, un diabète insipide... (jusqu'alors il me voyait trois fois par an pour renouvellement du Levo et certificat médical des enfants).

Si on ne peut pas accuser la nouvelle formulation de tous les maux, on ne peut pas non plus lui attribuer toutes les améliorations. Parmi "ceux qui supportent bien, et parfois MIEUX, la nouvelle formule", certains ont ENFIN! bénéficié d'un meilleur suivi et d'un meilleur dosage conformément aux nouvelles recommandations de la HAS auxquelles vous avez activement participé. Merci Beate, merci VST.
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Le Monde : Levothyrox, une étude donne raison aux patients

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