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Levothyrox, bioéquivalence : MERCK persiste et signe ...

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Beatehors ligne
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MessageLevothyrox, bioéquivalence : MERCK persiste et signe ...

 
Posté le: 09. Mai 2019, 16:32
Répondre en citant

L'étude récemment publiée par plusieurs chercheurs dans le Clinical Pharmacokinetics (voir article dans le Monde) ne modifie en rien la position prise par Merck depuis le début de la crise ...

En début de semaine, le laboratoire a envoyé un mail à un grand nombre de médecins - lien que le journal Les Jours cite dans son dernier article :

21 - Le Levothyrox, garanti 100% omerta

Lien direct vers le courrier de Merck (le mail qui l'accompagnait était intitulé "Lévothyrox : la bioéquivalence de la NF n’est pas remise en cause*") : https://lesjours.fr/ressources/docu.....re-merck/lettre-merck.pdfLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre et aussi ici

Le déni jusqu'au bout ... "Merck a respecté la loi", point ...

Lévothyrox : la bioéquivalence de la NF n’est pas remise en cause*

Chère Consœur, Cher Confrère,

Vous avez sans doute eu connaissance des débats engagés suite à la publication d’un article le 4 avril 2019 dans la revue scientifique Clinical Pharmacokinetics intitulé « Levothyrox® New and Old Formulations: Are they Switchable for Millions of Patients? » , commenté par le journal « Le Monde », et repris ensuite par d’autres médias français.

Nous souhaitons partager avec vous quelques éléments d’analyse sur cet article paru dans Clinical Pharmacokinetics :

1/ Il ne s’agit pas d’une nouvelle étude scientifique mais d’une analyse rétrospective des données des études de bioéquivalence entre ancienne et nouvelle formule du Levothyrox réalisées par Merck en 2014.

Après un nouveau calcul utilisant les données brutes de l'étude de bioéquivalence de Merck publiée par l’ANSM, les auteurs arrivent à la conclusion que l'ancienne et la nouvelle formule du Levothyrox® ne seraient pas interchangeables pour environ 50% des patients.

Cependant, l’interprétation qui en est faite est, par nature, biaisée, puisqu’il s’agit d’une analyse rétrospective de données, sur une dimension - la variabilité intra-individuelle - pour laquelle l’étude en question n’avait pas été conçue.

Les normes et critères auxquels ils se réfèrent, lorsqu'ils indiquent que « 50% des sujets étaient en dehors des bornes de bioéquivalences » ne sont pas validées dans le cadre d’une bioéquivalence individuelle, car ils ont été établis pour des études basées sur la bioéquivalence moyenne. Ils n’ont donc pas pour objectif d’établir des comparaisons individu par individu.

La substitution entre l’ancienne et la nouvelle formule de Levothyrox® dans les deux autres pays qui l’ont réalisée à date, la Suisse et la Turquie, s’est très bien déroulée, les effets indésirables rapportés restant dans les mêmes proportions qu’avec l’ancienne formule. L’hypothèse selon laquelle les deux formules ne seraient pas bio-équivalente pour 50% des patients ne corrèle donc pas avec ces données de vie réelle.

2/ L’article est publié dans la section « Opinion actuelle » de la revue, ce qui correspond, selon la définition donnée par la revue, à une « perspective sur un sujet d'intérêt international actuel et sur lequel un consensus n'a pas encore été trouvé ».

Les auteurs s’interrogent sur le bien-fondé de l’approche moyennée des résultats d’études de bioéquivalences demandée par les Autorités de Santé et discutent ainsi la pertinence d’une approche individuelle. Cette approche n’est pas celle actuellement retenue par les Autorités Européennes et Merck s’est bien conformé aux législations en vigueur en France et en Europe, comme l’article le souligne d’ailleurs.

3/ L'article créé enfin une suspicion sur de potentiels effets du mannitol sur la perméabilité et l'absorption de la lévothyroxine, qui pourraient être l’une des raisons pouvant affecter l'interchangeabilité de l'ancienne et de la nouvelle formule
  • L’allégation est fondée sur une publication américaine concernant un autre médicament qui ne contient pas la même quantité de mannitol que le Lévothyrox (Cimetidine : 2,264g / cp versus Lévothyrox : 60 à 80mg /cp selon les dosages). Il n’y a pas d’extrapolation possible entre ce qu’il se passe avec la cimetidine et tout autre produit.

  • Une autre étude citée dans l’article étudie les effets du mannitol pour des quantités comprises entre 0,755g à 2,265g. Cette étude conclut bien à l’absence d'effet significatif du mannitol à la dose de 0,755g.
    Ainsi, même avec deux comprimés de Levothyrox® par jour, le patient reste largement sous ce seuil.

Merck réaffirme que la nouvelle formule du Lévothyrox® peut être substituée à l'ancienne formule, étant entendu que certaines situations de patients nécessitent toutefois une attention renforcée lors du changement, comme cela a été maintes fois rappelé. En France, la nouvelle formule permet actuellement à 2,5 millions de patients de maintenir quotidiennement leur équilibre thyroïdien.
Nous rappelons également que :
  • Trois études de pharmacovigilance ont analysé en détail des milliers de cas d’effets rapportés et ont conclu à l’absence d’effet indésirable spécifiquement attribuable à la nouvelle formule. Les effets secondaires rapportés sont strictement analogues à ceux qui ont été rapportés avec l’ancienne formule mais également avec les autres spécialités disponibles sur le marché français.

  • Une étude de pharmaco-épidémiologie portant sur plus de 2 millions de patients traités avec Levothyrox en France a conclu, en décembre 2018, qu’il n’y avait pas d’augmentation de problèmes de santé graves en lien avec la prise de la nouvelle formule du Lévothyrox®.

En espérant que ces informations pourront vous être utiles lors de vos échanges avec vos patients, nous vous prions d’agréer, Chère Consœur, Cher Confrère, l’expression de nos sentiments confraternels.

Valérie Leto
Pharmacien Responsable Merck Serono SAS

*Dépêche APM du 11 Avril 2019

Merck Serono s.a.s - 37 rue Saint-Romain - 69008 Lyon


L'argument visant à discréditer l'étude, comme quoi l'étude de bioéquivalence effectuée par Merck "n’avait pas été conçue pour vérifier la variabilité intra-individuelle" est assez hallucinant ... les patients, les 3 millions de Français sous Levothyrox qui, à l'époque, n'avaient AUCUNE alternative à leur disposition, sont pourtant bien des individus, et pas une "moyenne" statistique ?? Merck, en tant que détenteur d'un monopole absolu, n'aurait-il pas eu l'obligation, tout au moins MORALE, de tout faire pour s'assurer que ce switch forcé allait bien se passer ? Déduire d'un essai fait avec 200 individus sains, sur 72 heures, que cela allait forcément bien se passer pour 3 millions de patients, c'était, au minimum, un terrible manque de prudence ...

Ils rabâchent les études de pharmacovigilance qui "n'auraient pas rapporté d'effets secondaires différents de ceux de l'ancienne formule" (et pourtant ... les centres de PV ont bien souligné que si la plupart des EI, pris individuellement, étaient des effets connus, c'était le "tableau" présenté par de nombreux patients, associant des effets contradictoires d'hypo et d'hyper, souvent sans dysthyroïdie, qui était totalement atypique ...) ...

... et la fameuse "étude de pharmaco-épidemiologie de l'ANSM", présentée en bref en décembre, mais dont le rapport complet, promis pour janvier (!), n'a toujours pas été publié ... (étude qui, d'après nous, comporte énormément de biais et d'erreurs ...)

On reste sans voix devant autant de mauvaise foi wall
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MessageRe: Levothyrox, bioéquivalence : MERCK persiste et signe ...

 
Posté le: 09. Mai 2019, 17:00
Répondre en citant

Merck aurait respecté la loi alors qu'en vertu de la réglementation européenne :

Citation:
concernant la soumission de la demande : Le demandeur doit examiner soigneusement tous les aspects logistiques et réglementaires avant la soumission. Cela inclut le choix de la procédure de demande d'autorisation de mise sur le marché à utiliser.

N'a-t-il pas soumis une demande de générique au lieu du resserrement des spécifications exigé par l'ansm?


Citation:
concernant les biais : une mauvaise méthodologie d’essai peut avoir pour conséquence que les participants dont le risque de présenter un symptôme est plus faible soient placés dans un volet de traitement plutôt que dans un autre. L’exclusion de données de certains participants pour lesquels les résultats sont connus provoque également un biais dans l’essai.

N'a-t-il pas choisi un échantillon sain et à moitié masculin tout sauf représentatif des patients concernés ?

Citation:
L’effet potentiel d’un biais doit toujours être pris en compte lors de l’analyse statistique des données de l’essai.

Qui ignore encore que l'étude de bioéquivalence moyenne ne reflète pas la bioéquivalence réelle et individuelle ?
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 (p508225)
Posté le: 12. Mai 2019, 15:55
Répondre en citant

Réflexions sur la lettre de Merck. Point par point.

Citation:
1) a. L'interprétation est, par nature, biaisée, puisqu'il s'agit d'une analyse rétrospective de données, sur une dimension - la variabilité intra-individuelle - pour laquelle l'étude en question n'avait pas été conçue.

Est-ce à dire, de son propre aveu, qu’une étude de « switch » prospective sur un petit nombre de patients aurait été moins biaisée ? (cf. introduction en Belgique de la nouvelle formule L-Thyroxine Christiaens)


Citation:
1) b. La substitution entre l'ancienne et la nouvelle formule de Levothyrox dans les deux autres pays qui l'ont réalisée à date, la Suisse et la Turquie, s'est très bien déroulée, les effets indésirables rapportés restant dans les mêmes proportions qu'avec l'ancienne formule.

Aucun chiffre à l'appui (pharmacovigilance, parts de marché) ni aucune amélioration en vue (autant d'effets indésirables).
Reste la parole de Merck... qui se targue sur son site.fr de 99% de satisfaction.


Citation:
1) c. L’hypothèse selon laquelle les deux formules ne seraient pas bioéquivalentes pour 50% des patients ne corrèle donc pas avec ces données de vie réelle.

Les données de vie réelle en France affichent 30% d’abandons du Lévothyrox auxquels il conviendrait d’ajouter les nombreux et nécessaires rééquilibrages de la posologie du Lévothyrox.


Citation:
2) Merck s'est bien conformé aux législations en vigueur en France et en Europe, comme l'article le souligne d'ailleurs.

Pour répondre aux nouvelles spécifications d’amélioration (NF>AF), une demande de modification générique (NF=AF) était-elle légalement appropriée ?


Citation:
3) L'article crée enfin une suspicion sur de potentiels Lien à l'intérieur du forumeffets du mannitol sur la perméabilité et l'absorption de la lévothyroxine.

Non, ce sont les « deux tiers d’effets indésirables inexpliqués » qui légitiment cette "suspicion".


Merck rappelle également que :
Citation:
• Trois études de pharmacovigilance ont analysé en détail des milliers de cas d'effets rapportés et ont conclu à l‘absence d'effet indésirable spécifiquement attribuable à la nouvelle formule.

Mais ils demeurent « inexpliqués » de l’aveu même de l’ansm, de nouvelles études s’imposent.


Citation:
• Une étude de pharmaco-épidémiologie portant sur plus de 2 millions de patients traités avec Levothyrox en France a conclu, en décembre 2018, qu'il n'y avait pas d'augmentation de problèmes de santé graves en lien avec la prise de Ia nouvelle formule du Lévothyrox.

Plus exactement, elle ne rapporte "pas de risque augmenté de problèmes graves de santé" pourtant elle affiche une hausse de 21% des prescriptions d’anticoagulants, fluidifiants du sang pour éviter la formation de caillots, facteur majeur d’AVC.
Mais non, rien de grave !?!
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