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Le Monde : Levothyrox, une étude donne raison aux patients

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MessageLevothyrox : pourquoi Merck a fait du zèle dans l’évaluation

 
Posté le: 22. Aoû 2019, 06:17
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Framboisine1, lin, martinette21
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https://www.lemonde.fr/societe/arti.....formule_5501491_3224.htmlLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Pour les non abonnés au Monde, je mets le PDF en pièce jointe (y suis-je autorisée ?)
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 (p512357)
Posté le: 22. Aoû 2019, 08:58
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Framboisine1, ki, martinette21
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Super, merci Ki !

Voici un article sur les difficultés des tests de bioéquivalence que Mr Toutain a rédigé en 2014, assez facile à comprendre :

https://www.edimark.fr/lettre-pharm.....lyse-essai-bioequivalenceLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre
https://www.edimark.fr/Front/frontpost/getfiles/21697.pdfLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

C’est en open access, mais pas facile à trouver quand on ne sait pas où chercher ! C’est ce genre d’article qu’il nous aurait fallu dès le début de la crise en 2017, en fait, pour mieux comprendre dès le départ ...

L‘article du Monde commence à faire du bruit... et les démentis et tribunes „nocebo“ ne vont sans doute pas tarder...

Beate


Dernière édition par Beate le 22. Jan 2020, 10:49; édité 1 fois
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 (p512432)
Posté le: 23. Aoû 2019, 10:24
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : lin, dilette, martinette21
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Plusieurs nouveaux articles :

Science et Vie : https://www.science-et-vie.com/corps-et-sante/levothyrox-nouveau-chapitre-dans-une-etrange-affaire-50914

JIM : https://www.jim.fr/e-docs/levothyro.....4/document_actu_pro.phtmlLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

L’association UPGCS (union pour la prévention et la gestion des crises sanitaires) a traduit et commenté l’article du Clinical Pharmacokinetics :
https://www.upgcs.org/2019/08/21/levothyrox-la-crise-sanitaire-qui-changera-les-normes-de-délivrance-d-amm-en-france-et-en-europe-à-long-terme/

(recopier la totalité de l’adresse et la coller dans votre navigateur)
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 (p512433)
Posté le: 23. Aoû 2019, 10:44
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Merci Beate.
Même JIM semble infléchir sa position sur la bioéquivalence. J'espère qu'on débattra aussi de la prétendue "meilleure stabilité".
Bon week-end ☀️
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 (p512482)
Posté le: 23. Aoû 2019, 22:17
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Marie-Claire :
https://www.marieclaire.fr/levothyrox-evaluation-nouvelle-formule-bioequivalence,1322112.asp

Futura Sciences : https://www.futura-sciences.com/sante/actualites/medecine-levothyrox-polemique-autour-bioequivalence-nouvelle-formule-68963/
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 (p512628)
Posté le: 26. Aoû 2019, 16:02
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : ki
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Le Parisien :
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MessageLevothyrox : Le Pr Léchât n’est pas d’accord ...

 (p512694)
Posté le: 27. Aoû 2019, 10:43
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : martinette21
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Le Pr Léchât (celui qui est à l’origine de la demande de changement de formule) n’est pas d’accord avec le récent article de Concordet, Toutain et.al. dans le Clinical Pharmacokinetics :

https://doi.org/10.1007/s40262-019-00814-9Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

(article payant), j’essaie de l’obtenir

La réponse de MM. Concordet, Toutain et al. :

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00815-8Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

(tout cela est en anglais, pas le temps de traduire tout de suite, si jamais il y a des âmes charitables - et disponibles - ici ?)

La fin de leur texte est excellente, avec leur hypothèse « ironique » qui retourne totalement l’argument de Merck et des autorités (des trop grandes variations de la teneur en principe actif de l’ancienne formule, entre 90 et 110%) contre eux, en arguant que, dans ce cas, pour que le test soit valable, ils auraient alors dû utiliser un échantillon beaucoup plus large de comprimés AF (avec notamment des boites arrivant en fin de validité), et non un lot uniforme...

C’est excellent, du coup l’argumentation de Merck et des autorités « l’ancienne formule n’était pas stable » se retourne contre eux et rend leur étude de bioéquivalence totalement caduque... Wink

Le feuilleton continue...
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 (p512714)
Posté le: 27. Aoû 2019, 12:56
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : lin, Beate
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Un peu trop technique pour moi mais voici :

Réponse des auteurs à Lechat et al .: « Lévothyrox® ancienne et nouvelle formule : Sont-ils switchables pour des millions de patients? »

clap Didier Concordet 1 · Peggy Gandia 1 · Jean-Louis Montastruc 2 · Alain Bousquet-Mélou 1 · Peter Lees 3 · Aude A. Ferran 1 · Pierre-Louis Toutain clap


Nous sommes heureux de répondre à la lettre de Lechat et al. [ 1 ] comme suit. Tout d'abord, comme précisé dans notre réponse à la lettre de Castello-Bridoux et al. [ 2 ], nous venons pointer encore une fois que la conclusion de notre article [ 3 ] a clairement distingué les deux explications possibles pour un défaut de switchabilité entre le nouveau et l'ancien Levothyrox. Pour être clair, ce sont: (1) une interaction sujet-formulation et (2) une grande variabilité intra-sujet. De plus, nous soulignons à nouveau les conséquences différentes quant à la gestion de ces deux explications, avec d’une part la nécessité de reconsidérer le développement de la nouvelle formulation dans le cas de la forte variabilité intra-sujet, alors que, d’autre part, une interaction pourrait être gérée par le prescripteur supervisant tous les patients pendant la transition de l'ancienne à la nouvelle formulation. Dans leur lettre à l'éditeur, Lechat et al. [ 1 ] suggèrent, d’après leurs simulations, que l’interaction sujet-formulation est très peu probable. Ceci est implicitement en faveur d’une grande variabilité intra-sujet et donc de la reconsidération du développement de la nouvelle formulation, pour laquelle un résidu ayant un coefficient de variation de 23,7% a été rapporté [ 4 ]. Cependant, nous recommandons une plus grande prudence pour deux raisons. Tout d'abord, il est tout simplement impossible de déterminer l'origine d'une grande variabilité résiduelle (comme rapporté dans cette étude moyenne de bioéquivalence, menée avec un croisement classique 2 × 2) parce que, dans l'analyse d'une étude croisée standard à deux périodes, toute interaction sujet-formulation est incluse dans les carrés moyens résiduels de l'analyse de la variance. En second lieu, lorsque des simulations sont réalisées pour explorer l'influence d'une possible interaction sujet-formulation, il est généralement approprié pour un sous-groupe de patients limité (par exemple, 20%) [ 5 ] et non pour tous les sujets inscrits à l'essai. Il est donc souhaitable d'explorer des scénarios correspondant à des sous-groupes de tailles différentes afin d'exclure définitivement la possibilité d’un facteur sujet-formulation pour la nouvelle formule du Lévothyrox.

Plus important encore, et d’autant plus stimulant que ça défie le point de vue réglementaire, Lechat et al. [ 1 ] proposent une nouvelle hypothèse pour expliquer ce qui a pu se produire en France lors du passage de l'ancienne à la nouvelle formule, un switch qui a été imposé à presque 3 millions de patients. Ils ont déclaré: « La limite supérieure de la teneur en lévothyroxine à libération des comprimés de l'ancien Levothyrox était de 110%, supérieure à la limite standard de 105% utilisé pour d'autres formulations pharmaceutiques. Ce qui était autorisé, à cette époque, dans le monde entier par rapport à la dégradation progressive de la lévothyroxine au fil du temps en raison de l'oxydation spontanée ». Si nous comprenons pleinement cette déclaration (en l'exprimant plus techniquement), Lechat et al. ont émis l'hypothèse que, du point de vue de la bioéquivalence, l'ancienne formulation ne peut pas être considérée dans un essai réglementaire comme un effet « fixe », mais plutôt comme un effet « aléatoire ». C’est parce qu’en réalité, les patients pourraient avoir été exposés au hasard, au moment du passage, à une ancienne formulation, pour laquelle la biodisponibilité relative varie de 90 à 110% de la valeur nominale, en fonction de la date de fabrication et du taux de dégradation de l'ancienne formulation. Si cette hypothèse est admise, une étude de bioéquivalence valide n’aurait pas comparé la nouvelle formule avec une formule récente ayant une composition nominale parfaite (comme suggéré par les résultats de l’essai de Merck avec un ratio proche de l'unité), mais l’aurait plutôt comparée à un échantillon aléatoire de Levothyrox déjà commercialisé en France avant le switch. Paradoxalement, cette hypothèse suppose simplement l'existence, pour la population cible comptant 3 millions de patients, d'une inévitable interaction sujet-formulation pour les deux sous-groupes sous traitement au moment du switch, soit avec un surdosage ou un sousdosage de l’ancienne formule. Cela justifie que nous encouragions Lechat et al. à procéder maintenant à des simulations pour tester leur propre hypothèse.
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 (p512723)
Posté le: 27. Aoû 2019, 14:59
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Dans l'attente du commentaire publié par Lechat et al., si je comprends bien : ces derniers prétendent que les écarts de bioéquivalence entre les deux formules sont justement dus à la meilleure stabilité dans le temps de la NF.
Or, d'après nos chers chercheurs, ça ne tient pas debout puisque la NF a été comparée à une AF récente qui ne présentait aucun problème de stabilité.
On y vient enfin ! Allez savoir si une vieille boîte AF aurait vraiment présenté un quelconque problème de teneur en lévothyroxine... (surtout qu'on la renouvelait chaque mois et qu'il n'y a pas de gros stocks comme en témoignent toutes les pénuries).
Ça devient très contradictoire et very stimulating indeed !
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 (p513289)
Posté le: 02. Sep 2019, 08:47
Merci. Ce message m'a été utile ! ont dit : Framboisine1, lin, martinette21, Valériane, ki et 0 autres utilisateurs
Répondre en citant

Bonjour,

Catherine Hill, biostatisticienne et épidémiologiste a l‘institut Gustave Roussy, vient de nous envoyer son analyse de la controverse autour de l‘étude de bioequivalence de Merck, très intéressante.

Il y a également un article sur le site de l’union pour la prévention et gestion des crises sanitaires, UPGCS : https://www.upgcs.org/2019/09/01/bio%C3%A9quivalence-des-deux-formules-de-levothyrox-r%C3%A9ponse-de-catherine-hill-aux-d%C3%A9saccords-%C3%A9mis-par-certains-sur-l-%C3%A9tude-de-didier-concordet-et-pierre-louis-toutain/

Beate

PS : toujours aucune nouvelle du Pr Lechat...
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MessageCommentaires sur l’article de Concordet/Toutain...

 
Posté le: 05. Déc 2019, 09:43
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : Maya6129
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J’ai reçu un lien pour lire les différentes réponses publiées suite à l’article Concorde/Toutain du mois d’aout, « pourquoi Merck a-t-il utilisé plus de 200 sujets sains pour son étude de bioéquivalence ? »

Certains commentaires sont « édifiants »... lire surtout ceux de Yu et Malieepaard, qui en disent long sur les réglementaires...

https://link.springer.com/journal/40262/onlineFirstLien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

Commentaire qu’on ne peut pas lire en entier, mais voici la fin :

Citation:
Large scale switching indeed can be problematic, however, this may merely be a communication issue, creating and fueling concerns and complaints about symptoms rather than a drug formulation related issue [11]. It is known that hypothyroid patients, even those taking thyroxine replacement therapy, appear to have greater levels of emotional distress and more physical symptoms than people without hypothyroidism [12].


Cette fin est édifiante... c’est vraiment terrible et révoltant de voir une fois de plus tout ramené à un problème de communication et, surtout, à une soi-disante „instabilité émotionnelle des malades thyroïdiens“ !!!

L’immense majorité des patients concernés allaient BIEN, depuis 10, 20 ans et plus, et ont tous commencé à aller mal (avec des symptômes parfois extrêmement forts) au MÊME moment (et souvent sans même savoir que la formule avait changé !!)

Il y a vraiment de quoi se taper la tête contre le mur... tous ces messieurs (il s’agit d’hommes, je pense ?) refusent d’admettre qu‘il puisse y avoir un réel problème ?

Voici la réponse publiée par MM Concordet et Toutain :

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00852-3Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre

(si jamais quelqu’un avait le temps et se sentait motivé pour traduire de l’anglais, ce serait formidable... et pourrait entre autres servir pour préparer les prochaines audiences en justice... or personnellement je suis totalement sous l’eau en ce moment !)


Dernière édition par Beate le 22. Jan 2020, 10:51; édité 1 fois
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 (p520115)
Posté le: 05. Déc 2019, 17:58
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Merci Beate

Avez-vous l'intégralité de la lettre de Yu et Maliepaard ?

Comment osent-ils opposer aux Pr. Toutain et al. la réglementation en vigueur (la seule bioéquivalence moyenne) alors qu'elle s'applique aux seuls génériques et que Lévothyrox NF se défend d'être un générique (Non Substituable pour rappel).

Ci-dessous, la google traduction de la réponse de Toutain et al.

Citation:
Réponse des auteurs à Yu et al .: «Levothyrox, nouvelles et anciennes formulations: peuvent-elles être commutées pour des millions de patients?»

Didier ConcordetPeggy GandiaJean-Louis MontastrucAlain Bousquet-MélouPeter LeesAude A. FerranPierre-Louis ToutainEmail de l'auteur

05 décembre 2019

Cette réponse fait référence à l'article original disponible à l' adresse https://doi.org/10.1007/s40262-019-00747-3Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre .

Cette réponse fait référence au commentaire disponible à l' adresse https://doi.org/10.1007/s40262-019-00850-5Lien qui quitte ce forum et ouvre une nouvelle fenêtre .

Nous remercions Yu et Maliepaard [1] pour leurs commentaires sur notre article, dans lesquels ils expliquent pourquoi nous n’avons pas recommandé le recours à un essai de bioéquivalence individuelle (IBE), tel que proposé historiquement par la US Food and Drug Administration [2]. D'après leur réponse, on pourrait penser que telle était notre intention, mais ce n'est pas le cas, comme nous l'avons clairement expliqué dans notre première publication [3]. Nous y déclarions : « Le IBE a été à la fois longuement débattu et contesté, finalement il n’a pas été adopté par les autorités de réglementation ». Nous estimons respectueusement que l’on ne peut nous reprocher de ne pas avoir discuté de la raison pour laquelle les autorités de réglementation n’ont pas adopté la IBE. Pour réitérer, nous avons expliqué dans notre premier article que « il n’entre pas dans le cadre de cet article de discuter en détail des avantages et des limites de la IBE ». C’est ce que nous avons souligné dans notre deuxième article [4] lorsque nous avons suggéré que l’approche actuelle de la Food and Drug Administration pour l’évaluation de la bioéquivalence des formulations de lévothyroxine [5, 6, 7], qui compare non seulement l'aire moyenne de la lévothyroxine sous la courbe et la concentration plasmatique maximale, mais également la variabilité intra-sujet (WSV) des deux formulations utilisant un même schéma, est la meilleure approche.

Notre soutien à la directive de la Food and Drug Administration sur la lévothyroxine est basé sur le fait que "le patient a besoin de connaître et doit être assuré de" la garantie de la reproductibilité du traitement. Pour l’essentiel, cette approche de la Food and Drug Administration est toujours moyenne mais une bioéquivalence moyenne (ABE) étendue, et non individuelle (IBE). Notre point de vue était et reste que le cadre conceptuel d’une IBE devrait être considéré. Le concept de IBE est très pertinent dans ce cas car il place les patients et leurs attentes au cœur de l’essai, en considérant leur fenêtre thérapeutique individuelle [8]. Nous citons l’opinion de Munk sur les essais IBE, «il est généralement admis que le concept de bioéquivalence individuelle (IBE) est un concept important et convaincant qui est en général supérieur à la bioéquivalence moyenne (ABE) » [9]. Comme discuté de manière significative par d'autres [10], l'essai ABE ne considère pas la question d'une fenêtre thérapeutique individuelle. Ces auteurs ont examiné la directive actuelle de 2010 de l'Agence européenne des médicaments [11] en déclarant : « En fait, ces paramètres (aire sous la courbe et concentration plasmatique maximale) semblent être plus sensibles aux différences de formulation ou de procédé de fabrication qu'aux critères d'évaluation cliniques et une approche plus qualitative a été adoptée (dans cette ligne directrice) ». Par conséquent, nous, avec d’autres, n'acceptons pas que pour un médicament à marge thérapeutique étroite comme la lévothyroxine, les patients ne soient que des membres d'une distribution statistique, pour laquelle il suffit de garantir que le rapport µT / µR moyen géométrique (ou médian) de la surface sous la courbe et de la concentration plasmatique maximale soit égal ou proche de 1. Un tel point de vue ne répond pas aux attentes légitimes des patients, à savoir qu'ils ont le droit de recevoir un traitement avec une formulation reproductible.

Il n’est pas nécessaire que nous abordions ici le commentaire de Yu et Maliepaard sur l’interchangeabilité des médicaments génériques, car la nouvelle formulation (NF) de Levothyrox n’est pas un médicament générique. C'est une reformulation d'un produit existant. Par conséquent, le problème n’est pas l’interchangeabilité, mais la commutabilité. Les deux termes ne sont pas synonymes car le concept d'interchangeabilité des médicaments génériques inclut également leur prescriptibilité [12]. Ces points ont été expliqués dans notre article en déclarant que « Levothyrox NF n'est pas une nouvelle formulation générique proposée comme alternative possible à Levothyrox AF pour un nouveau patient. C'est une nouvelle formulation conçue pour remplacer Levothyrox AF et le nombre de patients pour lesquels ce changement a été imposé en France entre mars et juin 2017 est estimé à 2 188 432. Par conséquent, la question clé qui aurait dû être abordée avant la commercialisation de Levothyrox NF est la suivante : un patient sous Levothyrox AF pourra-t-il basculer de manière sûre et efficace vers la nouvelle formulation quand l’ancienne ne sera plus disponible ? Une étude démontrant la bioéquivalence moyenne (ABE) ne répond pas à cette question, c'est-à-dire que la démonstration de la bioéquivalence moyenne entre Levothyrox AF et Levothyrox NF ne permet pas d'assurer leur commutabilité. ”

Nous abordons maintenant deux autres commentaires de Yu et Maliepaaed. Premièrement, ils ont écrit : « En ce qui concerne l'utilisation de volontaires sains au lieu de patients pour évaluer la bioéquivalence (…), il n'y a aucune raison de supposer que, si deux formulations sont bioéquivalentes chez des sujets en bonne santé, l'exposition relative des deux formulations chez les patients serait différente. Deuxièmement, en ce qui concerne la variabilité intra-sujet (WSV) des deux formulations, à savoir la formulation d'origine (AF) et la reformulation (NF), ils déclarent que « il n'y a aucune raison de supposer que la lévothyroxine serait différente d'un autre médicament ». Ils concluent cela car, après avoir examiné sept essais portant sur sept médicaments (mais pas la lévothyroxine), une telle différence n'a pas été constatée [13]. La lévothyroxine ne peut en aucun cas être classée comme un médicament conventionnel. Bien que l'utilisation de volontaires sains plutôt que de patients soit généralement acceptable dans les études ABE et qu'elle soit valable pour la plupart des médicaments conventionnels, nous estimons qu'une discussion plus approfondie est essentielle pour la lévothyroxine. La lévothyroxine est un composé endogène. Il s’agit d’une hormone, qui peut être prescrite comme médicament aux patients présentant un état thyroïdien variable dans un très large intervalle. Pour le patient thyroïdectomisé, l'exposition interne à la T4, tant moyenne que variée, dépend uniquement de la formulation prescrite, administrée à une dose relativement élevée. La situation diffère chez les patients recevant un traitement pour une hypothyroïdie subclinique parce qu'ils ont un taux élevé d'hormone stimulant la thyroïde, mais un taux de T4 libre dans la plage normale. Chez ces patients, la contribution de la faible dose de lévothyroxine administrée sera minime dans l'exposition à la T4 totale et sa variabilité sera atténuée par les mécanismes de rétroaction naturels existants. Nous devons considérer comme primordial le point de vue du patient sur deux formulations, indéniablement bioéquivalentes en termes d’ABE, mais ayant des valeurs WSV différentes (par exemple, 10% contre 25% pour les deux formulations). Les formulations peuvent-elles être thérapeutiquement équivalentes pour ces deux classes de patients, le groupe thyroïdectomisé et le groupe hypothyroïdien ? Il est clair pour nous qu'une formulation ayant un faible WSV est hautement souhaitable pour les patients n'ayant pas de thyroïde, alors qu'un WSV plus élevé aurait un impact beaucoup moins préjudiciable dans le cas d'une hypothyroïdie subclinique.

Ces considérations sont à la base de nos commentaires sur la question d’une interaction patient-par-formulation. Ceux qui contestaient nos points de vue ont contesté la notion de bioéquivalence individuelle au motif que de telles interactions ne sont signalées que rarement. Cela est vrai, mais il est également vrai que des facteurs physiologiques ou physiopathologiques générant de telles interactions sont très rarement présents dans la population en bonne santé, parmi laquelle sont sélectionnés des volontaires homogènes pour un essai ABE. Dans le cas de la lévothyroxine, le premier facteur putatif pour une interaction formulation-sujet pertinente est le statut thyroïdien du sujet et la possibilité qu’il annule la bioéquivalence moyenne du Levothyrox. Cela a été reconnu par Gottwald-Hostalek et al. qui ont écrit: «Le principal critère d'exclusion était toute condition médicale ou tout médicament concomitant pouvant avoir une influence significative sur les résultats» [14].

En conclusion, nous rappelons respectueusement à Yu et Maliepaard deux questions essentielles. Premièrement, plus de 30 000 patients ont signalé des effets indésirables au médicament dans les 14 mois suivant le remplacement du DA par le NF de Levothyrox. Deuxièmement, une étude comparant 1 037 553 patients traités en 2016 avec l'AF contre 1 037 553 sujets traités en 2017 avec la NF a conclu qu'environ 20% des patients avaient cessé d'utiliser la NF à la fin de 2017, contre 3% pour le groupe apparié traité avec l'AF en 2016 [15]. Tenter d'expliquer ce qui s'est passé en France par une simple crise médiatique due à la plus grande détresse émotionnelle des patients prenant de la thyroxine est bien loin d'une base scientifique solide. Au mieux, de la part des personnes chargées d'évaluer le dossier de soumission de licence, c'est une conclusion surprenante d'un point de vue éthique.
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 (p520235)
Posté le: 07. Déc 2019, 09:26
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Bonjour Beate,

J'ai trouvé le temps d'améliorer la google traduction ci-dessus et je vous joins le fichier word "façon Clinical Pharmacokinetics" si ça peut vous être utile.

Aux notions de bioéquivalence individuelle (IBE) moyenne (ABE) ou moyenne élargie à la variabilite individuelle (WSV), il convient peut-être d'ajouter la bioéquivalence moyenne à l'échelle de référence (RSABE), une méthodologie statistique qui est de plus en plus utilisée pour démontrer la bioéquivalence des médicaments très variables (HVD).


Bon week-end
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 (p520237)
Posté le: 07. Déc 2019, 09:33
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PS:

La RSABE exige que les sujets reçoivent le médicament de référence plus d'une fois, par exemple, 3 périodes répétées (RRT / RTR) / TRR) ou des plans croisés sur 4 périodes (RTRT / TRTR), de sorte que l'analyse BE puisse tenir compte de la variabilité intra-sujet.

Je ne crois pas que ce fut la méthode utilisée...
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 (p523015)
Posté le: 22. Jan 2020, 10:56
Merci. Ce message m'a été utile ! dit : Skinner
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Une lettre ouverte de l’UPGCS à l’ANSM, au sujet de leur manque de réaction aux révélations sur la (non) bioéquivalence :

Code:
https://www.upgcs.org/2020/01/21/lettre-ouverte-à-l-ansm-concernant-la-non-bioéquivalence-du-levothyrox-nouvelle-formule/

(copier le lien dans son navigateur - le forum ne sait pas gérer des adresses URL qui contiennent des accents)


Dernière édition par Beate le 22. Jan 2020, 14:56; édité 2 fois
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Le Monde : Levothyrox, une étude donne raison aux patients

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